Médiateurs peptidiques de l’inflammation : le système kallikréine-kinines et les récepteurs des peptides apparentés à la bradykinine
Séquestration des médicaments aminés dans les compartiments acides de la cellule: conséquences pour la sécurité et l’efficacité de médicaments retrouvés dans de multiples classes thérapeutiques

Une collection de médicaments aminés (pKa 6 à 10) qui transcende les classes thérapeutiques conventionnelles a la capacité de se concentrer dans les organelles acides de la cellule, sépcialement le trans-Golgi et d'autres vacuoles qui possèdent la V-ATPase. Ces médicaments ne rétrodiffusent que lentement, étant séquestrés en raison de leur protonation (ion trapping). Cette forme de réservoir tissulaire est généralement improductive (altération de la pharmacocinétique, de la distribution et de la concentration disponible au niveau des sites d'action). On soupçonne de plus que les médicaments aminés attirent de l'eau par un mécanisme osmotique, produisant une vacuolisation cellulaire massive, la phospholipidose (équivalente à une maladie de storage lysosomale) et bloquent le flux autophagique. D’autres conséquences de la cytopathologie incluent l’arrêt mitotique, dont le mécanisme est inconnu mais qui pourrait être exploitable en oncologie. Le projet a pour but d'identifier les organelles cellulaires affectées par la séquestration des amines, le mécanisme moléculaire de la séquestration, ses conséquences cellulaires et sa pertinence clinique.

Plusieurs gènes inflammatoires peuvent agir comme facteurs de progression des tumeurs solides, au moins en partie parce qu'ils favorisent l'angiogénèse (facteur tissulaire, récepteur B1 de la bradykinine, NO synthase inductible, COX2). On répondra aux questions suivantes : Quel est l'effet de l'expression de transgènes choisis dans la liste ci-dessus (facteur tissulaire, récepteurs des kinines) sur la biologie de lignées cellulaires tumorigéniques? (migration, stimulation des MAP kinases, croissance, effet des ligands de ces protéines de surface). Quel est l'effet de ces transgènes sur les tumeurs formées dans le modèle de la membrane chorioallantoïque ? (densité et configuration vasculaire, croissance tumorale, effet de la co-administration de médicaments pertinents).

Ce projet est subventionné par
la Société de recherche sur le cancer, Inc..